Большая проблема это заточенность на использование XS-расширений для разных биндингов. А они, в свою очередь, завязаны на внутренние интерфейсы интерпретатора.
Но самая концептуальная - only perl can parse Perl. Эта проблема в свою очередь делится на две: зависимость синтаксиса от результата интерпретации (например в BEGIN блоках) и то, что очень много недокументированных и нестандартизованных нюансов, препятствующих написанию другой реализации Perl.